注意！这些常用药会导致维生素B12缺乏

病例回顾

▎病史询问

男性患者，62岁，既往2型糖尿病16年，长期应用“二甲双胍片0.5g，每日3次”。既往高血压16年，未使用降压药物，否认慢性胃病史。

在入院前3月，因血糖控制差，自行调整了二甲双胍剂量至“1g，每日4次”，但血糖仍未下降，故为进一步控制血糖而入院。患者未诉头晕、乏力、食欲不振、手足麻木、感觉障碍等不适。

▎常规检测及诊断

白细胞5.2×109/L，红细胞3.19×1012/L ↓，血红蛋白104g/L ↓，平均红细胞体积97fL，平均血红蛋白量36pg ↑，平均血红蛋白浓度 350g/L，血清维生素B12：91.1pg/ml ↓（200～1100pg/ml），血清铁、铁蛋白及叶酸水平正常。

胃镜检查未见萎缩性胃炎。诊断为“维生素B12缺乏性大细胞性贫血”。

入院后嘱其停用二甲双胍片，改为“甘精胰岛素晚一次皮下注射＋阿卡波糖片每日3次口服”降糖，并给予“甲钴胺胶囊0.5mg，每日3次”口服。调整降糖方案后患者血糖水平理想，好转出院。

1 个月后复查血常规：

红细胞3.56×1012/L ↓，血红蛋白117g/L ↓，平均红细胞体积 95.5fL，平均血红蛋白量32.9pg，平均血红蛋白浓度344 g/L，血清维生素B12：153.3pg/ml ↓，嘱其继续上述治疗方案。

3 月后复查血常规：

红细胞4.06×1012/L，血红蛋白123g/L，血清维生素B12： 210.2 pg/ml。患者贫血纠正，维生素 B12水平恢复正常。

▎思考

根据该病例的检查治疗过程，可考虑该患者维生素B12缺乏与其长期大剂量应用二甲双胍存在因果关系。

二甲双胍的副作用

二甲双胍一直是医学研究的热点。在临床上，二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物，其具有较好的降糖作用，且价格便宜。

但是其在应用的过程中也有副作用：

常见的不良反应主要是胃肠道反应。

对于肝肾功能不全的患者，还可能会造成乳酸中毒。

而长期应用二甲双胍，还有可能致使患者出现维生素B12缺乏症。

缺乏B12可致血液疾病

维生素B12是具有钴啉环结构的维生素B族化学物质的总称，其是目前发现的唯一含有金属元素的维生素，人体不能合成，需要从外界食物中获取。

维生素B12目前人们发现4种，氰钴胺是第一个被发现的，它也是我们生活中常提到的维生素B12。后续发现了羟钴胺、腺苷钴胺和甲钴胺。

氰钴胺、羟钴胺没有直接的生物活性，氰钴胺属于前药，服用后并不能直接被人体利用，只有腺苷钴胺和甲钴胺能够被人体直接利用。

维生素B12对我们的重要性不言而喻，一旦人体缺乏维生素B12，会导致一些血液疾病如：贫血、白细胞、血小板减少、形成巨噬红细胞等。此外维生素B12缺乏还会引起外周神经、脊髓中枢神经、颅神经和脑神经脱髓鞘。

而引起人体维生素B12缺乏的原因有很多，如摄取减少、吸收障碍、药源性导致的减少等。

二甲双胍如何导致维生素B12缺乏？

准确的讲，二甲双胍致维生素B12缺乏的具体机制尚不明确，目前国内外许多研究都各自阐述了不同的观点，其中大部分可作为临床治疗的参考。

二甲双胍的常见副作用为胃肠道反应，所以大部分医生一般为联合使用抑酸制剂，以达到降低胃酸及内因子分泌的作用。而恰好维生素B12的吸收依赖胃酸及内因子，由此便降低了维生素B12的吸收，停用抑酸制剂可减少对维生素 B12的影响。

维生素 B12与内因子形成的复合物在回肠吸收的过程依赖钙离子，而二甲双胍及其质子化双胍基团却可以与形成的复合物结合，竞争性地排斥钙离子，导致维生素B12吸收受影响。当服用二甲双胍时，补充钙剂，可减少对维生素 B12的影响。

哪些药物可以导致维生素B12缺乏？

▎抑酸制剂

抑酸制剂导致维生素B12的缺乏的机制主要是降低胃酸、胃蛋白酶及内因子分泌的作用，而恰好维生素B12的吸收依赖胃酸、胃蛋白酶及内因子（胃酸和胃蛋白酶用来分离释放食物中的维生素B12，维生素B12只有和内因子结合后才能被肠道吸收），由此便降低了维生素B12的吸收。

抑酸制剂主要包括以下几种：

（1）质子泵抑制剂

目前临床常用的质子泵抑制剂主要分为以盐酸瑞伐拉赞为代表的可逆型和以雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑为代表的不可逆型两大类。

（2）H2受体拮抗剂

目前消化道溃疡治疗的主要药物，迄今已有第一代的西咪替丁、第二代的雷尼替丁、第三代的法莫替丁和尼扎替丁，以及第四代的罗沙替丁等。

（3）前列腺素类药物

前列腺素类药物能与细胞膜上的特异性受体结合，可以有效阻断胃酸的分泌。其代表药物有罗沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奥诺前列素等。

（4）抗胆碱能药物

M1胆碱受体阻断剂，抑酸作用弱，但可以有效的抑制胃蛋白酶分泌。

（5）胃泌素受体阻断剂

丙谷胺因与胃泌素相似，能竞争性阻断胃泌素受体，减少胃酸的分泌。

（6）新型抑酸药物

钾离子竞争性酸阻断剂(P-CAB)，因其强效持久的抑酸作用成为PPI的潜在替代品，代表药物为伏诺拉生。

▎降糖药物

降糖药物中双胍类药物会导致维生素B12的缺乏，其机制是维生素 B12与内因子形成的复合物在回肠吸收的过程依赖钙离子，而双胍类药物及其质子化双胍基团却可以与形成的复合物结合，竞争性地排斥钙离子，导致维生素B12吸收受影响。双胍类药物以二甲双胍为代表。

▎抗叶酸药物甲氨蝶呤

甲氨蝶呤可导致肠粘膜萎缩，以至于影响维生素B12的吸收。

▎考来烯胺

考来烯胺也会降低肠道的吸收功能，且会导致脂肪性腹泻，使得营养物质流失，亦可导致维生素B12的缺乏。

▎新霉素

新霉素可改变肠道的黏膜的超微结构，致使肠道对维生素B12的吸收减弱。

▎硝普钠

硝普钠可使血清维生素B12及血液中甲钴胺浓度下降。

▎避孕药

女性口服避孕药多为雌二醇的衍生物，其可以抑制血清中维生素B12结合转运蛋白的合成释放。

▎维生素C

维生素C可破坏食物中的维生素B12，以致摄入量减少而缺乏。

▎对氨基水杨酸钠

氨基水杨酸盐同样可影响维生素B12在胃肠道的吸收。

小结

当然，“抛开剂量谈副作用就是耍流氓”，以上药物基本上需要长期和（或）大量使用可能才会造成维生素B12的缺乏。

长期服用二甲双胍的患者应定期监测维生素B12的水平，但是目前尚无统一标准来评估维生素B12的真正代谢水平，只能凭医生的个人经验及学识去做判断。